Nino Frassica wird am 11. Dezember 1950 in Messina auf Sizilien geboren und startet seine Karriere mit verschiedenen Theaterprojekten und Auftritten im lokalen Fernsehen. Hier wird Renzo Arbore auf ihn aufmerksam, der ihn 1983 für einen seiner Filme verpflichtet und der ihn auch in seine Fernsehshow „Quell della notte“ holt, die auf RAI 2 ausgestrahlt wird. Fortan ist Frassica als Schauspieler, aber auch als Gastmoderator in vielen TV-Shows gefragt und beliebt. Seine Komik beruht vor allem auf einer surrealen Sprache. Seine bevorzugten rhetorischen Mittel sind offensichtlich unsinnige Reden, extreme Wortspiele und Überlegungen jenseits jeder Logik.
In den frühen 90er-Jahren dreht er vier Filme mit Regisseur Enrico Oldoini, der ihn schließlich 1998 auch für die Rolle besetzt, die ihn für die nächsten 25 Jahre begleiten wird. Er macht ihn zum Maresciallo Cecchini in seiner TV-Serie Don Matteo, wodurch er seine Bekanntheit und Beliebtheit in Italien weiter steigert. Er ist bis heute ein sehr gefragter Mann im italienischen Fernsehen und er ist neben Terence Hill der einzige Darsteller der Serie, der in allen Episoden dabei ist.
