Simone Montedoro wird am 28. Juni 1973 in Rom geboren. Er nimmt Schauspielunterricht und beginnt seine Karriere als Darsteller in Fotoromanen. Ende der 90er-Jahre gibt er sein Debüt am Theater. 1999 ist er in der Episode "Schüsse aus dem Hinterhalt" der TV-Serie "Pepe Carvalho" erstmals im Fernsehen zu sehen. Es folgen Gastauftritte in den Serien "Commissario Montalbano", "Distretto di Polizia" und "Un medico in famiglia".
Im Jahr 2007 spielt er in der von Lux Vide produzierten Serie "Ho sposato uno sbirro" einen Polizisten. Während der Dreharbeiten wird er von Lux Vide für die Rolle als Capitano Tommasi in "Don Matteo" ausgewählt, der die Nachfolge des von Flavio Insinna gespielten Capitano Anceschi antreten soll. Die kommenden acht Jahre bleibt er "Don Matteo" treu und spielt in insgesamt 125 Episoden in fünf Staffeln den Capitano der Carabinieri.
Im Jahr 2017 nimmt Simone Montedoro an der italienischen Ausgabe von "Let's dance" (Dancing with the Stars), 2021 tritt er als Teddybär in der italienischen Version von "The Masked Singer" auf und belegt den vierten Platz. Auch in weiteren TV-Shows und Reality-Formaten ist er in dieser Zeit zu sehen, bzw. als Erzähler zu hören. Im Jahr 2019 hat er zudem noch einmal einen Gastauftritt als Capitano Tommasi in der 12. Staffel von "Don Matteo". 2023 ist er gleich in zwei italienischen Kinoproduktionen zu sehen, in "Mamma qui comando io" und "Il meglio di te".
